Η ανάπτυξη αποτελεσματικής και χωρίς παρενέργειες ανοσοποίησης ενάντια στον καρκίνο είναι ένα αινιγματικό και ανοιχτό θέμα στην έρευνα. Ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα είναι η αδυναμία ανοσοαπόκρισης έναντι των αντιγόνων που σχετίζονται με τον όγκο (ΤΑΑ) διότι αυτά συνήθως αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα ως αυτο-αντιγόνα. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν πολλαπλά νεοαντιγόνα, τα οποία είναι ειδικά για κάθε όγκο, και τις περισσότερες φορές είναι ειδικά για το κάθε άτομο. Τα νεοεπίτοπα δημιουργούνται στα καρκινικά κύτταρα μέσω σημειακών μεταλλάξεων, προσθηκών/διαγραφών, ενισχύσεων/διαγραφών, μετατοπίσεων, αναστροφών κλπ [10]. Επειδή τα νεοεπίτοπα εξαιρούνται από την κεντρική ανοχή, θα μπορούσαν να διεγείρουν τη παραγωγή εξειδικευμένων Τ κύτταρων υψηλής συγγένειας. Η επιλογή ενός νεοεπιτόπου, θα μπορούσε να οδηγήσει στην κατασκευή ενός εξατομικευμένου εμβολίου για τον εκάστοτε ασθενή.  Πράγματι, ο εμβολιασμός με βάση τη μεταλλαξιγένεση θα μπορούσε να εντοπίσει πολλαπλά κοινά νεοαντιγόνα, συμπεριλαμβανομένων των mutRas, mutP53, mutVHL, mutEGFR ή mutIDH1 [1], τα οποία θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση και τη διαχείριση πρωτοκόλλων θεραπευτικού εμβολιασμού. Ωστόσο, η εισαγωγή τεχνολογιών αλληλούχισης επόμενης γενεάς (NGS) έδειξε ότι ο καρκίνος στον άνθρωπο είναι γονιδιακά  πολύ πιο περίπλοκος από ότι αρχικά είχε υποτεθεί, αποκαλύπτοντας χιλιάδες μεταλλάξεις που θα μπορούσαν να παρέχουν πιθανά νεοεπίτοπα για παρουσίαση από τα MHC τάξης Ι μόρια [2,3]. Η χαρτογράφηση όλων των σωματικών μεταλλάξεων ενός μεμονωμένου όγκου, που αναφέρεται ως “mutanome”, θα μπορούσε να επιτρέψει την επιλογή των νεοεπιτόπων. Ωστόσο, τα κοινά νεοαντιγόνα του πληθυσμού έχουν χρησιμοποιηθεί ανεπιτυχώς σε τεχνολογίες εμβολίων. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η αποτυχία του εμβολίου έγκειται στην επιλογή νεοεπιτόπου, ανοσογόνου φορέα και ανοσοενισχυτικού ή μεταβλητών βιοδιασπούμενων υλικών που είναι  θεωρητικά σχεδιασμένα να στοχεύουν τον όγκο.

Οι επόμενες προσπάθειες για την καταπολέμηση των εγγενώς καρκινικών κυττάρων επικεντρώθηκαν στην απομόνωση ή/και γενετική τροποποίηση αυτόλογων Τ κυττάρων που ήταν ειδικά για τους αντιγονικούς επιτόπους ενός όγκου. Τέτοιες κυτταρικές θεραπείες (adaptive cell transfer, ACT) περιλαμβάνουν τη χρήση λεμφοκυττάρων που διεισδύουν σε όγκους (tumor infiltrating lymphocytes, TILs), καθώς και γενετικά τροποποιημένα Τ κυττάρων ασθενών ώστε να εκφράζουν συγκεκριμένους υποδοχείς Τ κυττάρων (T cell receptors, TCRs) ή θραύσματα συνθετικών αντισωμάτων που αναγνωρίζουν καρκινικούς επιτόπους και συνδέονται με διάφορα συνδιεγερτικά μόρια της κυτταρικής επιφάνειας, γνωστά ως χιμαιρικοί υποδοχείς αντισωμάτων (chimeric antibody receptors CARs) [4]. Παρόλο που αυτές οι τεχνικές είναι ελπιδοφόρες, το μεγάλο κόστος, οι χρονικές αναμονές και η απρόβλεπτη αποτελεσματικότητα τις κάνουν απρόσιτες σε μεγάλο ποσοστό ασθενών.

Προσπαθώντας να υπερκεράσει αυτές τις θεαματικές, αλλά ταυτόχρονα δαπανηρές, χρονοβόρες και περιορισμένης αποτελεσματικότητας στρατηγικές, η ImmunoRec επικεντρώνεται στην εφαρμογή της  τεχνολογίας εξατομικευμένων εμφυτεύσιμων εμβολίων [5]. Σύμφωνα με αυτή τη στρατηγική, η ειδικά τροποποιημένη βιομιμητική επιφάνεια πυριτίου προσελκύει τα αυτόλογα μακροφάγα του εκάστοτε ατόμου, τα οποία αφού ενεργοποιηθούν με την κατάλληλη δόση του “mutatome” του ασθενή εκτός οργανισμού (in vitro), εμφυτεύονται υποδερμικά διεγείροντας την παραγωγή, από τον ίδιο τον οργανισμό, ογκο-ειδικών Τ και Β κυττάρων που επιτίθενται στον όγκο.

Η εφαρμογή της τεχνολογίας Εξατομικευμένων Εμφυτεύσιμων Εμβολίων στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου διεγείρει τόσο τη χυμική όσο και την κυτταρική ανοσοαπόκριση έναντι του ειδικού όγκου του κάθε ατόμου.

Η χρήση μη βιοαποικοδομήσιμων εμφυτευμάτων αποφεύγει τις εξαρτώμενες το ανοσοενισχυτικό παρενέργειες, παρέχοντας παράλληλα την αναγκαία ανοσοδιέγερση στον ασθενή [6]. Η τεχνολογία που εφαρμόζεται από την ΙmmunoRec επιτρέπει στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα του ασθενή να παρουσιάσουν το “mutanome” του όγκου, εξασφαλίζοντας έτσι την καλύτερη παρουσίαση νεοαντιγόνου για κάθε άτομο. Οι εργαστηριακές αναλύσεις πριν την κατασκευή του εμφυτεύματος καθορίζουν τις βέλτιστες συνθήκες απόκρισης του εκάστοτε ασθενή, ώστε να αποφευχθούν φαινόμενα ανοχής, να υπερκεραστούν φαινόμενα ανοσοκαταστολής και να εξασφαλιστούν συνθήκες εξειδικευμένης ανοσοδιέγερσης.

Στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου η εφαρμογή της τεχνολογίας του εμφυτεύσιμου εμβολίου περιλαμβάνει 5 στάδια:

  • Λήψη βιοψίας ασθενούς: Δεν απαιτείται ειδική παρέμβαση, διότι όλοι οι ασθενείς σε κάποιο στάδιο της νόσου έχουν υποβληθεί σε δειγματοληψία συμπαγούς όγκου. Δεν απαιτείται νέα βιοψία. Κυτταρικά εκχυλίσματα παρασκευάζονται χωρίς τη χρήση χημικών ή ενζύμων.
  • Προσδιορισμός της αντιγονικότητας του ασθενούς στο εκχύλισμα όγκου: Λήψη αίματος από τον ασθενή για απομόνωση και έλεγχο λευκοκυττάρων. Αυτό το βήμα θα καθορίσει την πιο αποτελεσματική δόση του εκχυλίσματος όγκου που θα χρησιμοποιηθεί για τον ασθενή. Το εκχύλισμα των καρκινικών κυττάρων περιέχει όλα τα νεοαντιγόνα του συγκεκριμένου όγκου, έναντι των οποίων το ανοσοποιητικό σύστημα θα είναι σε θέση να ξεκινήσει μια κυτταρική και χυμική ανοσολογική αντίδραση. Η εύρεση της σωστής ανοσογονικής δόσης του εκχυλίσματος είναι απαραίτητη, καθώς θα πρέπει να υπερτερεί της πιθανής καταστολής που πιθανά να έχει αναπτύξει ο ασθενής έναντι των νεοαντιγόνων.
  • Φόρτωση κυττάρων στα μικροδομημένα ικριώματα πυριτίου: Λήψη αίματος για απομόνωση και καλλιέργεια των λευκοκυτάρων παρουσία του μικροδομημένου ικριώματος πυριτίου.
  • Ενεργοποίηση των προσκολλημένων κυττάρων: Η ανοσογόνος δόση του εκχυλίσματος όγκου που προσδιορίζεται από το βήμα 2 παρέχεται στα προσκολλημένα κύτταρα του βήματος 3. Μετά από επώαση 24 ωρών, τα μη προσκολλημένα κύτταρα αφαιρούνται και το μέσο καλλιέργειας αντικαθίσταται με φρέσκο μέσο που περιέχει την κατάλληλη δόση εκχυλίσματος κυττάρων όγκου, όπως ορίζεται στο βήμα 2.
  • Υποδερμική εμφύτευση του ενεργοποιημένου ικριώματος πυριτίου στον ασθενή και παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας. Η αποτελεσματικότητα της διαδικασίας είναι εμφανής μία εβδομάδα μετά την εμφύτευση.

Ο σχεδιασμός των εξατομικευμένων εμφυτεύσιμων εμβολίων πραγματοποιήθηκε στο πλαίσιο της μέγιστης ασφάλειας για τον ασθενή, της απουσίας παρενεργειών και της ελάχιστης επιβάρυνσης για τον οργανισμό.

  • Η χρήση αυτόλογων κυττάρων περιφερικού αίματος εξασφαλίζει την απουσία οποιωνδήποτε αντιδράσεων απόρριψης μοσχεύματος.
  • Η χρήση της βιοψίας του ίδιου του ασθενούς εξασφαλίζει την ιδιαιτερότητα της αντίδρασης έναντι του συγκεκριμένου όγκου, ενώ ταυτόχρονα αποφεύγεται οποιαδήποτε αλλογενής αντιδραστικότητα.
  • Η ex-vivo ενεργοποίηση των αυτόλογων κυττάρων με τα εκχυλίσματα των καρκινικών κυττάρων επιτρέπει τον προσδιορισμό των βέλτιστων συνθηκών για την επιθυμητή απόκριση.
  • Η επιλογή ενός μη βιοδιασπώμενου υλικού ως βάση για τη δημιουργία ενός συστήματος που προσομοιάζει ένα δευτερογενές λεμφικό όργανο, εξασφαλίζει την απουσία υποπροϊόντων με άγνωστες παρενέργειες.


[1] Türeci Ö, Vormehr M, Diken M, Kreiter S, Huber C, Sahin U. Targeting the Heterogeneity of Cancer with Individualized Neoepitope Vaccines. Clin Cancer Res. 2016; 22(8):1885-96.


[2] Segal NH, Parsons DW, Peggs KS, Velculescu V, Kinzler KW, Vogelstein B, et al. Epitope landscape in breast and colorectal cancer. Cancer Res 2008; 68:889–92.

[3] Kreiter S, Vormehr M, van de Roemer N, Diken M, Lower M, Diekmann J, et al. Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer. Nature 2015;520:692-6.


[4]  Sukari A, Abdallah N, Nagasaka M. Unleash the power of the mighty T cells-basis of adoptive cellular therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2019; 136:1-12. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.01.015.


[5] Zerva Ι, Simitzi C, Stratakis E, Athanasakis I. Personalized Implantable Vaccines with Antigen PreActivated Macrophages. Austin J Clin Immunol. 2019; 6(1):1038


[6] Zerva I, Simitzi C, Siakouli-Galanopoulou A, Ranella A, Stratakis E, Fotakis C, Athanassakis I. Implantable vaccines: In vitro antigen presentation enables in vivo immune response. Vaccine, 2015; 33: 3142–3149.